金泽大学纳米生命科学研究所(WPI-NanoLSI)的研究人员在《自然通讯》杂志上报告说，TMEM16F是一种促进磷脂和离子跨膜被动运动的跨膜蛋白，它探索了比之前想象的更大的构象景观，以发挥其独特的作用。功能。

研究人员观察脂质扰乱酶的结构异质性

这一发现完善了我们对凝血 等关键生理过程的分子理解，并强调了在类天然环境中探测膜蛋白的重要性。

脂质扰乱酶是嵌入细胞膜中的蛋白质，在形成细胞边界的两个脂质层之间的磷脂改组中发挥着至关重要的作用。TMEM16F 是 TMEM16蛋白家族的成员，既充当钙激活离子通道又充当脂质扰乱酶，这意味着它可以促进脂质和离子在细胞内外化学环境中的转移。

这些运动调节多种生物功能，例如凝血、骨骼发育和病毒进入，因此具有巨大的生理和临床意义。在分子水平上，TMEM16F 结构具有双管形状，其中两条相同的多肽链(称为亚基)，每条由 10 个跨膜 (TM) 螺旋形成，粘在一起(称为二聚化的过程)，形成两个独立的且可能的结构。独立的离子和脂质途径。

此前，人们认为 TMEM16F 可能像一个简单的门一样工作，以钙离子作为解锁两条渗透途径的钥匙。不同程度地打开和关闭闸门会让脂质和离子交替穿过质膜。

然而，使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)进行结构研究(一种体外技术，可以以近原子分辨率揭示纯化和冷冻蛋白质的 3D 结构)，主要捕获了非活性构象的 TMEM16F 快照，其中离子和脂质大门可能陷入关闭状态，引发了对现有模型有效性的质疑。

为了更好地了解 TMEM16F 的结构和功能关系，金泽大学 WPI-NanoLSI 的 Holger Flechsig 和 Clemens Franz 与国际高级研究学院(意大利)的 Vincent Torre 以及前 WPI-NanoLSI 成员 Leonardo Puppulin 和 Arin 合作Marchesi 使用了单分子力光谱 (SMFS) 和高速原子力显微镜(HS-AFM) 成像等先进技术。这些方法使他们能够在生理环境中的分子水平上观察 TMEM16F 的行为，从而深入了解其结构、动力学和机械特性。

研究发现 TMEM16F 表现出多种迄今为止被忽视的结构构象。该研究揭示了二聚化界面和 TMEM16F 亚基排列的意外变化，表明 TMEM16F 的运作方式比之前想象的更加动态和通用。

作者提出，这些大的结构变化对于 TMEM16F 的多种功能至关重要，包括脂质扰乱和跨细胞膜的离子运动。此外，研究人员还发现钙结合会导致蛋白质特定区域的显着重排，特别是跨膜螺旋TM3、TM4和TM6，这可能导致离子和脂质途径的开放。

总体而言，该研究扩展了之前的结构研究，证明了 TMEM16F 结构-功能关系的复杂性，并强调了在类天然环境中探测膜蛋白的重要性。了解这些结构上的细微差别可以为调节各种疾病和生理条件下 TMEM16F 活性的靶向治疗和干预措施铺平道路。