腹部动脉瘤背后的分子机制

当供应胃和肝脏的动脉形成破裂的凸起时，这种医疗紧急情况会导致 50% 的患者在到达医院之前死亡。这种被称为 腹主动脉瘤的“无声杀手”病症导致了阿尔伯特·爱因斯坦的死亡，并且每年在造成近 5,000 人死亡。现在，研究人员发现了新的线索，这些线索最终可能导致更早的检测方法在未来挽救生命。

手术可以通过在受损动脉内插入一根管子来预防腹动脉瘤，但医生无法预测谁的风险最大，应该对这种情况进行筛查。与发生在胸部的更常见的 胸主动脉瘤 不同，腹部动脉瘤没有任何已知的遗传风险因素。

在一项使用小鼠的新研究中，马里兰大学医学院 (UMSOM) 的研究人员能够梳理出与腹动脉瘤有关的分子成分，以更好地了解它们的形成方式和原因。

调查结果于 2023 年 1 月 24 日发表在 JCI Insight上。

“我们的下一步是对这些新发现的小鼠成分进行人类基因研究，看看我们是否能在腹部动脉瘤患者中找到基因相关性。我的直觉告诉我们，我们将确定以前未知的与这种情况风险增加相关的基因突变，”研究负责人、 UMSOM 血管与炎症疾病中心主任、外科和生理学教授Dudley Strickland博士说。“从那里，我们可以对人们进行筛查，以确定那些患腹动脉瘤风险增加的人，让他们的医生对其进行监测，并在必要时进行干预以挽救生命。”

患有高胆固醇或高血压、年龄较大、吸烟者或男性会增加患腹部动脉瘤的几率。根据疾病控制和预防中心的说法，腹部动脉瘤通常是由动脉中的斑块积聚引起的，但感染或受伤也可能导致这种情况。

“某些基因突变可能使某些人更有可能让他们的修复过程最终失控，导致动脉的一部分像气球一样膨胀，而不是治愈受损动脉的一部分，”研究合著者 Jackie Zhang 医学博士说， UMSOM 的外科住院医师和 Strickland 博士实验室的研究员，他获得了国家心脏、肺和血液研究所 (NHLBI) 的培训资助，用于这项研究。

为了进行这项研究，研究小组决定将重点放在蛋白质 LRP1 上，因为它与胸主动脉瘤有关。为了测试这一点，他们对小鼠进行了基因改造，这些小鼠在血管内衬的称为平滑肌细胞的细胞中没有 LRP1。使用 CT 扫描观察这些没有 LRP1 的血管，研究人员注意到与正常小鼠的血管相比，腹部动脉异常扩大。

接下来，通过对正常组织和患病组织进行高度复杂的比较蛋白质分析，他们发现基因工程小鼠中扩大的血管含有更高水平的蛋白质，这些蛋白质参与调节血压和血管生长发育的激素血管紧张素-肾素系统. 在研究的最后部分，研究人员使用降压药氯沙坦阻断血管紧张素受体后，能够防止工程小鼠的腹动脉扩张。他们还通过去除小鼠肝脏中血管紧张素激素的前体来防止动脉扩大，进一步证明了 LRP1 与血管紧张素-肾素系统在动脉瘤发展中的联系。

“既然研究人员确定了这些动脉瘤中涉及的一些成分，接下来他们将需要探索它们如何相互作用，”马里兰大学巴尔的摩分校医学事务副总裁 UMSOM 院长 Mark T. Gladwin 医学博士说。 John Z. 和 Akiko K. Bowers 特聘教授。“例如，众所周知，LRP1 参与将蛋白质从细胞外运输到细胞内消化和回收这些材料的区域，但我们不知道它如何在形成或预防动脉瘤中发挥作用。”