一半的胰岛素剂量可能无法按预期发挥作用

新研究表明，很大一部分糖尿病患者的胰岛素剂量不太可能像预期的那样发挥作用。哥本哈根大学的研究人员发现，我们多年来一直错误计算胰岛素行为。这一发现为开发更好的胰岛素制剂提供了一种工具，全世界数百万人都依赖这种制剂。

如果您是全球数百万 1 型糖尿病患者中的一员，您就会知道胰岛素制剂在体内发挥作用的速度和持续时间存在差异。对于糖尿病患者，这些差异对于有效治疗至关重要。摄入过少或过多的胰岛素都会导致血糖过低或过高。这两种情况都可能很危险。

胰岛素在体内的吸收受胰岛素分子如何聚集成簇的控制。虽然单个分子在体内提供快速作用，但六个分子的簇(称为六聚体)是长效的。几十年来，人们一直假设胰岛素以一定分布的一个、两个或六个分子的分子簇聚集。药物是根据这个假设设计的。

但在高度先进的单分子显微镜的帮助下，哥本哈根大学的研究人员与奥胡斯大学合作，率先证明这一重要观点多年来一直是错误的。

“现在对我们来说很明显，我们把事情弄错了 200%。与我们想象的相比，胰岛素中的单分子数量只有我们想象的一半。相反，六分子簇的数量比我们想象的要多得多。最终，如果这是适用于人体的基础研究见解，则意味着当我们认为给予一定剂量时，它可能只是我们预期的在体内产生快速作用的剂量的一半，”Nikos Hatzakis 教授说化学系，该研究的主要作者。

换句话说，糖尿病患者目前输入体内的大部分胰岛素实际上可能没有像预期的那样被吸收。虽然研究人员强调这对患者来说并不是完全危险的，但它确实表明开发更精确药物的巨大潜力。

这项名为“通过单粒子研究揭示的组装途径改道增强胰岛素六聚化”的研究刚刚发表在科学期刊《通讯生物学》上。

从粗略模型到详细视图

“多年来，胰岛素制剂的质量越来越好，很多糖尿病患者都得到了很好的调节。但是，胰岛素制剂的开发一直基于关于分子如何组装的特定假设。使用粗略的标准模型，这个过程从未在细节层面上受到重视。这就是我们能做的，”该研究的另一位主要作者、化学系的 Knud J. Jensen 教授说。

“这并不意味着目前的胰岛素药物不好或患者用药不当。但我们现在对胰岛素的行为方式以及作为速效药物可用于身体的多少有了基本的了解。我们现在有了为我们提供准确数据的正确方法。我们希望该行业将使用此工具或类似工具——既可以检查当前的胰岛素制剂，也可以开发新的胰岛素制剂，”Nikos Hatzakis 补充道。

研究结果是通过化学、机器学习、模拟和高级显微镜的组合实现的。化学系的研究人员首先直接观察每个胰岛素分子与其他分子结合形成簇的过程。这使他们能够看到每个集群形成的速度。研究人员查看了大约 50,000 个集群。

在开发需要在体内产生短效或长效作用的药物时，了解给定量胰岛素中不同簇的确切分布是至关重要的：

“胰岛素的聚集对于制剂的工作方式非常重要。因为速效和慢效胰岛素制剂之间的区别取决于分子聚集成簇的速度以及它们分解的速度。使用高度先进的设备使其相对简单而快速地深入了解精确的浓度，同时，知识也非常复杂，”主要作者 Freja Bohr 博士说。化学系 Nikos Hatzakis 研究小组的研究员。

更好的胰岛素使数百万人受益

除了分子簇的不同分布之外，观察还表明，簇的形成是一个比曾经假设的要复杂得多的过程。这些星团可以以比以前假设的更多不同的间隔增长和收缩。

“虽然还不能确切地说出具体方法，但这应该可以扩大制剂设计的方式数量。这可能会导致产生一种具有不同效果的胰岛素，从而减少患者血糖的波动——这仍然是一个重大挑战，”Freja Bohr 说。

研究胰岛素超过 15 年的 Knud J. Jensen 认为，新知识将能够优化所有类型的新型胰岛素，并为超过 4000 万每天服用胰岛素的儿童和成人带来改变基础。糖尿病患者的生活并非一帆风顺：

“我有时会收到父母的询问，他们询问是否有更好的方法来治疗他们年幼的孩子。当一个人患有 1 型糖尿病时，他们可能会长时间感觉很糟糕。除其他外，他们可能会做噩梦，由于低血糖浓度或高血糖浓度而感到不适，有可能因低血糖而失去知觉，并在以后的生活中遭受眼睛和脚的间接伤害。因此，如果可以通过制造更好的胰岛素来改善儿童的生活，那就是极好的!” 詹森说。