GABA和GAD在新诊断的非常年幼的儿童中的首次临床试验
新诊断的 1 型糖尿病 (T1D) 患者首次接受了两种名为 GABA 和 GAD 的治疗,这两种治疗在动物研究和孤立的人类胰岛中显示出前景。这项由研究者发起的临床试验发表在Nature Communications上,专门针对近期发病的 T1D 儿童。
糖尿病是一种影响两种胰腺激素——胰岛素和胰高血糖素的疾病。在健康人群中,当葡萄糖水平较高时,胰岛素可帮助细胞吸收血液中的葡萄糖。相反,当葡萄糖水平较低时,胰高血糖素可帮助肝脏将葡萄糖释放到血液中。因此,血糖水平保持稳定。
在 T1D 中,自身抗体破坏胰腺 β 细胞,胰岛素释放减少,相对于胰岛素缺乏,胰高血糖素释放过多。这会导致血糖水平升高的恶性循环。因此,改善或治愈 T1D 的策略旨在保护分泌胰岛素的 β 细胞和/或减弱相对过量的 α 细胞胰高血糖素。最重要的是,关于 GABA/GAD 在该试验中对 α 细胞胰高血糖素的抑制,最近对糖尿病动物的研究表明,抑制胰高血糖素会导致分泌胰岛素的 β 细胞扩大并改善高血糖症。
由阿拉巴马大学伯明翰分校的医生领导的这项研究的研究人员能够在诊断后的前五周内招募儿童,然后几乎完全根除 β 细胞。40% 的研究参与者年龄小于 10 岁。由于该研究是首次使用 GABA 进行人体试验,因此该研究被食品和药物管理局限制为低剂量 GABA 疗法,但并未实现其主要结果,即通过 β 细胞维持胰岛素生成。然而,它确实满足了血清胰高血糖素降低的临床相关次要结果。值得注意的是,该试验证实了口服 GABA 的安全性和耐受性。此外,与 UAB 的 Hubert Tse 博士的免疫学团队合作Comprehensive Diabetes Center是一份正在审查的单独手稿,将描述 GABA 单独使用以及与 GAD 联合使用对试验参与者外周血单核细胞细胞因子反应的有益作用。
GABA 是 γ 氨基丁酸,是一种主要的抑制性神经递质。在内分泌胰腺中,GABA 参与旁分泌调节——即作用于附近细胞的激素——对产生胰岛素的 β 细胞和产生胰高血糖素的 α 细胞的调节。在各种小鼠模型研究中,GABA 能够延迟糖尿病的发作,并在糖尿病已经开始后恢复正常的血糖水平。GABA 治疗还导致参与 T1D 发病机制的炎症细胞因子表达显着降低。
GAD 是谷氨酸脱羧酶,作用于谷氨酸形成 GABA 的酶。动物和胰岛细胞研究表明,单独使用 GAD 进行免疫可能有助于保护 β 细胞。GABA 和 GAD 都高度集中在胰岛中,胰岛是 T1D 的自身免疫靶点。
该研究于 2015 年 3 月至 2019 年 6 月期间进行,筛选了 350 名患者并招募了 97 名患者,平均年龄为 11 岁。41 人每天两次口服 GABA;25 人服用口服 GABA 并注射两次 GAD,一次在基线访视时,一次在一个月访视时。其余 31 名儿童接受了安慰剂治疗。治疗一年后的分析包括 GABA 组 39 人、GABA/GAD 组 22 人和安慰剂组 30 人。
“鉴于 GABA 在几种糖尿病啮齿动物模型中以较高剂量减少免疫炎症,增加 GABA 剂量或长效制剂可能会提供足够长的、高于阈值的 GABA 浓度以保护胰岛细胞,尤其是在 1 期糖尿病期间”UAB儿科学系儿科 内分泌学和糖尿病教授 Gail Mick 医学博士说。Mick 和最近从 UAB 儿科退休的医学博士 Kenneth McCormick 共同领导了这项试验。
UAB 儿科学系的 Alexandra Martin 和 Mick 是该研究的共同第一作者,“口服γ-氨基丁酸 (GABA) 或 GABA 与谷氨酸脱羧酶 (GAD) 联合治疗对儿童胰岛内分泌功能的随机试验患有新诊断的 1 型糖尿病。”
其他作者是 UAB 儿科学系的 Heather M. Choat、Alison A. Lunsford 和 Kenneth L. McCormick;Hubert M. Tse,UAB微生物学系;和UAB公共卫生学院流行病学系的Gerald G. McGwin Jr .。
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