香港大学(HKU)的研究团队由化学系的李翔教授领导，与香港大学生物科学学院的翟元良博士以及香港大学的JasonWingHonWong博士和包秀聪博士合作。香港大学生物医学学院最近在了解如何读取我们DNA中编码的遗传信息以及读取此类信息的错误为何往往会导致发育缺陷或癌症方面取得了重大突破。该研究结果最近发表在《科学》杂志上。

解码对在癌症中出错的基因调控很重要的组蛋白标记

人体中的每种细胞(除了一些例外)都包含完全相同的DNA序列，称为基因。因此，要制造特定的细胞类型(例如，干细胞、神经元)，每个细胞都需要仔细选择要表达的基因。这个基本过程由组蛋白的不同修饰调节，以前认为组蛋白只是在细胞核中包装DNA的线轴。

我们现在知道，这些组蛋白修饰是染色质上的标签或标记，充当基因调控的主开关——它们决定细胞中的哪些基因组应该在正确的时间和正确的时间“打开”或“关闭”期间。这一基本过程的失调是许多严重的人类疾病(如癌症)的基础。

不同类型的组蛋白标记作为细胞信号来控制调节基因表达、DNA复制和损伤修复的各种染色质相关机制。染色质生物学的挑战之一是如何解释特定的组蛋白标记以实现其生物学功能。要回答这个问题，必须找到读者，一类识别特定组蛋白标记并通过相应地上调或下调基因表达来翻译它们的蛋白质。

然而，许多组蛋白标记的读者仍然未知，这限制了我们了解它们在基因调控中的作用的能力。李教授实验室长期以来的一个兴趣是开发新的化学方法来识别使用传统生物学方法可能难以找到的组蛋白阅读器。

一种这样的方法使用含有组蛋白标记(即组蛋白的小片段)的肽作为诱饵来吸引识别该标记的读者。李教授解释说：“成功的关键不仅在于诱饵，还在于配备了光活化化学基团的特殊设计的钩子，可以在暴露于紫外线的情况下捕获读者。”

在这项研究中，该团队专注于组蛋白H3赖氨酸79(H3K79me2)的甲基化标记。在人类细胞中，这种标记存在于活跃表达的基因中。哺乳动物胚胎中H3K79me2的缺失可导致多种发育异常，包括生长受损、心脏扩张和死亡。另一方面，在儿童白血病等多种癌症中，已发现H3K79me2水平异常高且位置错误(例如，促癌基因)。

尽管它在基因调控中具有生物学意义，但该标记如何“翻译”的机制尚不清楚，因为自20年前发现H3K79me2以来，一直没有发现它的读者。事实上，多年来，许多实验室尝试了各种方法来寻找这些读者。“即使使用我们之前开发的新型化学方法，识别H3K79me2阅读器也是一个巨大的挑战，”李教授说。

有两个主要障碍需要克服。首先，“读取”标记可能不仅涉及标记本身，还涉及整个组蛋白，甚至是称为核小体的组蛋白-DNA复合体。换句话说，读者识别H3K79me2可能需要天然核小体或染色质背景。其次，读者与H3K79me2之间的互动可能很弱甚至是短暂的，因此在钓鱼过程中很容易丢失。

“要抓住H3K79me2读者，我们必须升级我们的诱饵和鱼钩，”李说。但这不是微不足道的。李的实验室花了五年多的时间开发他们的新工具。他们没有使用组蛋白的小片段，而是化学合成了一个完整的核小体，该核小体具有升级的三功能钩子和H3K79me2作为诱饵。利用这项新技术，该团队成功地将一种名为menin的蛋白质鉴定为H3K79me2的阅读器。

为了了解menin如何读取H3K79me2标记，该团队采用了一种称为冷冻电子显微镜的尖端技术来可视化这种相互作用的分子细节。“揭示menin如何结合H3K79甲基化的细节是设计新药治疗与[失调]H3K79me2相关癌症的关键，”李教授说。

Li及其同事的开创性工作提高了我们对基因调控的基本生物学过程的理解。这些发现也为开发新的治疗剂来治疗由H3K79甲基化异常水平引起的人类疾病开辟了新的机会。