使用杂环化合物和羧酸优化酰胺键反应

一种高产、一锅法、可扩展的反应有助于使用反应性较低的含氮杂环化合物和羧酸生产与生物相关的酰胺化合物，而无需使用热量或特殊设备。

酰胺键是药物化学中的重要官能团，约占药物发现研究中所有反应的16%。一些酰胺键反应使用药学上重要的含氮杂环化合物，如吲哚、咔唑和吡咯，而不是胺，使用传统的生产方法效率不高。

在最近的一项研究中，一组领先的化学家开发了一种新型的一锅反应，使用4-(N,N-二甲基氨基)吡啶N-氧化物(DMAPO)催化剂和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)有效地形成酰胺键使用低反应性、含氮杂环化合物和羧酸，无需特殊设备或加热。

为了提高含氮杂环化合物或由氮和一种或多种其他元素组成的环状化合物的N-酰化或酰胺键形成的效率，东北大学的一个研究小组先前报道了成功的N-酰化使用Boc2O/4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)/2,6-二甲基吡啶系统，杂环化合物吲哚与羧酸的反应。然而，该反应需要大量过量的吲哚才能获得中等产量的所需产物。

在目前的研究中，研究团队改为使用DMAPO作为催化剂和Boc2O来创建更有效的N-酰化反应：a)以1:1的底物比例产生高化学产率，b)具有高官能团耐受性，c)允许一锅法直接使用羧酸，d)耐受多种底物，e)可以在温和且可扩展的条件下进行，f)操作简单。

该团队于1月13日在ChemCatChem上报告了他们的结果。

“通常，[N-酰化]反应是在胺(伯胺、仲胺或苯胺)存在下使用脱水缩合剂进行的，它与羧酸具有很高的反应性。但是，在使用药物的反应中重要的含氮杂环化合物，如吲哚、咔唑和吡咯代替胺，缩合剂不能有效地促进反应，”该论文的第一作者、东北大学生命科学研究生院助理教授AtsushiUmehara说。

“这是由于含氮杂环化合物的反应活性低。因此，必须使用预活化衍生物，如酰氯和羧酸衍生的酸酐，但这种方法是两步反应，涉及试剂制备，效率低。”通常还需要使用坚固的金属基底，而基底应用范围狭窄是一个挑战，”Umehara说。

该团队认识到对活性较低的含氮杂环化合物进行更有效的N-酰化反应的效用，特别是对于药物研究。他们优化的一锅法反应通过将吲哚、咔唑和吡咯等化合物与羧酸反应，以高产率生产酰胺化合物，解决了药物化学中的一个主要痛点。“我们已经证明了该反应在合成120多种酰胺化合物中的有效性，104种化合物的化学收率超过85%，”Umehara说。

重要的是，该反应对于在常规反应条件下表现出低反应性的杂环化合物是有效的，并且即使在含氮杂环化合物与羧酸的比例为1:1的情况下，该团队新的N-酰化反应的产率也很高。新的一锅反应条件还消除了其他N-酰化反应条件需要强金属碱时所必需的繁琐的清理步骤，并且新方案不需要加热或特殊设备。

鉴于这些新型酰胺键反应条件的可及性，该团队预测DMAPO/Boc2O介导的系统将经常用于药物化学中的酰胺键形成。“我们希望这项研究中开发的反应将应用于工业界和学术界广泛功能分子的创建，”Umehara说。提高这些酰胺键反应的效率将减少与研究和制药行业中酰胺化合物开发相关的成本和时间。