化学中毒的蛋白质充当分子开关以刺激癌症形成

斯克里普斯研究所的科学家与合作者发现了一种“中毒”的蛋白质如何引发一系列事件，从而促进某些癌症的生长。该研究于 2 月 4 日发表在Nature Communications上，还引发了一种候选药物的开发，该候选药物可以将蛋白质恢复到其正常形式。在患有结肠癌的小鼠中，该药物可以预防或显着减缓肿瘤的形成。

“这是环境、基因和癌症之间潜在的非常重要且可药物化的联系，”资深作者斯克里普斯研究所分子医学系教授兼 Step Family Foundation Endowed 主席、临床神经学家Stuart Lipton博士说。加利福尼亚州拉霍亚

该研究是与冈山大学 Takashi Uehara 领导的团队合作进行的。

Lipton 的研究小组此前发现了一种称为蛋白质 S-亚硝基化的过程，其中与一氧化氮 (NO) 相关的分子与蛋白质中的硫原子结合，从而改变这些蛋白质的功能。NO 天然存在于体内，是在对炎症做出反应时产生的。但它也可以由食用(以加工肉类的形式)或吸入(通过香烟烟雾或空气污染)的硝酸盐和亚硝酸盐形成。最近，该团队展示了 S-亚硝基化可能如何导致阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、卢伽雷氏病 (ALS) 和某些形式的自闭症。

另外，科学家们知道许多基因可以被称为 DNA 甲基转移酶的蛋白质打开或关闭(这一过程称为基因表达的表观遗传控制)。当这些蛋白质将甲基(一种化学标记)添加到 DNA 链时，它们会阻止附近的基因被激活。在某些癌症中，那些甲基“沉默子”被移除，与肿瘤生长和扩散有关的基因被异常开启。

“如果你阻止甲基化，基因就会在不应该的时候被激活，而这被认为是某些癌症的重要驱动因素，”Lipton 说。“但没有人知道这一过程的主要触发因素。”

在这项工作中，Lipton 与 Scripps Research 研究员 Tomohiro Nakamura 及其在日本的同事表明，当 DNA 甲基转移酶 3B (DNMT3B) 被 S-亚硝基化时——这可能在高水平 NO 存在的情况下发生——它不再添加甲基到 DNA。然后，这使某些致癌基因得以开启。研究结果表明，加工肉类、空气污染、香烟烟雾和炎症——所有这些都与某些形式的癌症有关——可能会将 DNMT3B 转变为促癌形式。

“它就像是一种中毒的 DNMT3B，”Lipton 说。

该小组继续表明，当 DNMT3B 以这种方式“中毒”时，人类细胞中 173 种不同基因的表达水平发生了变化。这些基因中有Ccnd2，已知它与人类胃癌和结肠癌的形成有关。

研究小组随后设计了一种药物，可以防止 DNMT3B 被 S-亚硝基化，但不会阻止其正常功能或影响任何其他蛋白质的 S-亚硝基化。这阻止了 NO，即使以高水平存在，也无法将 DNMT3B 转化为“中毒”形式。

Lipton 和 Uehara 的团队发现，这种被称为 DBIC 的药物可以防止分离的癌前结肠细胞在实验室中变成成熟的结肠癌。此外，当他们将 DBIC 给予易患结肠癌的小鼠时，该药物实际上阻止了肿瘤的形成，即使在炎症产生高水平的 NO 时也是如此。

研究人员认为 DNMT3B 的 S-亚硝基化可能与其他癌症有关，包括脑癌和乳腺癌。他们计划对受 S-亚硝基化 DNMT3B 影响的完整基因列表进行更多研究。

“我们仍然不知道这种分子开关可能与之相关的全部肿瘤类型，”Lipton 说。“我们将在未来追求这一目标，并努力将 DBIC 推向人体临床试验。”