开创性的新策略可延长肢体以治疗骨骼疾病

罗宾诺综合症是一组影响骨骼系统生长和发育的遗传性疾病中最著名的一种。患有这些疾病的患者会出现面部异常，例如腭裂，并在 18 个月左右出现短肢侏儒症。现在，在发表在《发展》杂志上的一项研究中，来自俄亥俄州全国儿童医院和密歇根州范安德尔研究所的科学家们首次成功矫正了一种非常相似的称为 FZD2 的疾病的小鼠模型的肢体长度-相关的常染色体显性罗宾诺综合征，为未来的治疗提供了希望。

尽管常染色体显性罗宾诺综合症极为罕见(影响全球约 50 个家庭)，但它们与一组基因的遗传变异(突变)有关，这些基因可以从父母一方遗传或自发产生，这意味着诊断并不总是微不足道的。领导这项研究的 Rolf Stottmann 教授说：“我们通过研究具有大脑和面部结构出生差异但尚未接受基因诊断的家庭的基因组来启动该项目。我们发现该队列中的一个初始家族在FZD2基因中发生了突变。”

现在已知FZD2是与常染色体显性罗宾诺综合征相关的已知基因之一。与该组中的其他基因一样，FZD2制造一种蛋白质，参与发送信号，细胞利用这些信号将自身组织成组织。在他们的研究中，Stottmann 教授及其同事使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑技术在Fzd2的精确区域诱导突变，重现在人类患者中发现的特定类型的突变。研究人员发现，携带这些突变的小鼠出现与患者相似的面部和骨骼畸形，包括腭裂和四肢小于正常大小的一半。

研究人员预测，这些类型的Fzd2突变会破坏信号并阻碍骨骼生长。为了挽救丢失的信号，科学家们通过用刺激信号通路的药物治疗怀孕小鼠进行了干预。“这种药物是一个有吸引力的选择，因为我们认为我们知道它是如何工作的，而且之前的工作表明它可以在小鼠模型中拯救腭裂，”Stottmann 教授解释说。令人惊讶的是，他们发现接触药物的幼崽比未治疗的小鼠模型有明显更长的四肢。

这些小鼠实验的成功表明该药物也可用于治疗人类患者。“通过医学而不是手术治疗四肢骨骼的想法是一个非常重要的原则证明，我们在这项研究中证明了这一点。” Stottmann 教授说，“我们很高兴能够测试这是否可以在与常染色体显性罗宾诺综合征相关的其他基因的背景下起作用。”