RNA剪接调控的发现提供了对骨疾病的深入了解

在当今老龄化社会中，骨关节疾病变得越来越普遍。例如，仅在日本就有超过1200万人患有骨质疏松症，这种疾病会严重削弱骨骼并使其变得脆弱。如果我们要找到针对此类疾病的有效治疗方法，那么了解骨和关节组织维护所涉及的细胞过程是至关重要的第一步。

破骨细胞是参与骨骼维护的特别重要的细胞类型。这些细胞吸收旧的或受损的骨骼并将其消化，使身体能够重复使用钙等必要的材料，并让位于新的骨骼。正如人们所预料的那样，当破骨细胞不能正常发挥其作用时，就会出现各种骨疾病。科学家们一直在研究调节前体细胞增殖和分化为破骨细胞的机制。

有趣的是，在2020年发表的一项研究中，东京理科大学(TUS)TadayoshiHayata教授领导的研究人员揭示，细胞质多腺苷酸化元件结合蛋白4(Cpeb4)蛋白对于破骨细胞分化至关重要。

他们还发现，当诱导破骨细胞分化时，这种调节信使RNA(mRNA)分子稳定性和翻译的蛋白质被转运到细胞核内的特定结构中。然而，这种重新定位是如何发生的以及Cpeb4在这些核结构中到底做了什么仍然是个谜。

现在，在2024年1月29日发表在《细胞生理学杂志》上的一项最新研究中，启迪科技大学的Hayata教授和YasuhiroArasaki先生解决了这些知识空白。受破骨细胞分化的复杂过程的启发，他们试图更彻底地了解mRNA的“生命周期”，即mRNA代谢是如何参与的。

首先，研究人员对Cpeb4蛋白进行了策略性修饰，并在细胞培养物中进行了一系列实验。他们发现Cpbe4在上述核体中的定位是由于其与RNA分子结合的能力。

随后，为了了解Cpeb4在细胞核中的作用，研究人员证明Cpeb4与某些mRNA剪接因子共定位。这些蛋白质参与mRNA剪接过程，这是mRNA代谢的关键步骤。简而言之，它使细胞能够从单个基因产生多种成熟的mRNA分子(最终是蛋白质)。

通过对Cpeb4耗尽的细胞进行RNA测序和基因分析，他们发现Cpeb4改变了与新鲜分化的破骨细胞中剪接事件相关的多个基因的表达。最后，进一步的实验表明，Cpeb4仅改变Id2mRNA的剪接模式，Id2mRNA是一种已知调节破骨细胞分化和发育的必需蛋白。

总的来说，这项研究为调节破骨细胞分化的机制提供了重要的线索。

Hayata教授评论道：“通过这项研究，我们能够确定破骨细胞分化过程中参与调节mRNA剪接的重要因素，并获得有关破骨细胞分化过程中mRNA剪接控制的新知识。”

虽然Cpeb4的贡献小于RANKL(一种诱导破骨细胞分化的信号因子)，但靶向Cpeb4可能具有减少现有药物副作用的优势，因为RANKL抑制性抗体对破骨细胞分化的过度抑制会阻止骨重塑。

重要的是，这些结果有助于更详细地了解骨骼的维护方式。Hayata教授说：“虽然我们在研究中使用了培养的小鼠细胞，但也有研究报告表明CPEB4基因的变异与人类骨密度之间存在相关性。”“我们希望我们的发现将有助于在不久的将来澄清两者之间的关系。”

最重要的是，本研究的结果可能被证明是推进骨关节疾病诊断技术和治疗的重要垫脚石。GWAS分析报告了CPEB4基因区域内含子中的单核苷酸多态性与估计的骨密度之间的相关性。因此，CPEB4的表达和活性可能可以作为诊断标准。

然而，研究人员指出，目前尚不清楚Cpeb4是否确实调节体内骨代谢。因此，阐明Cpeb4在小鼠骨代谢中的分子基础将有助于建立治疗方法。此外，最近的研究报告称，Cpeb4在多种癌细胞中表达，有助于癌细胞存活。在癌症中，Cpeb4有助于mRNA的稳定性，尽管可能存在剪接调节。

Hayata教授总结道：“Cpeb4控制破骨细胞分化的部分机制的发现可能有助于阐明包括骨质疏松症和类风湿性关节炎在内的病理学，并最终成为开发新治疗药物的基础。”