在一种罕见但严重的癌症并发症中，即抗Ma2副肿瘤神经综合征，人体自身的免疫系统会开始攻击大脑，导致快速发生的记忆丧失和认知缺陷。迄今为止，这一现象的触发因素尚不清楚，但犹他大学健康中心的研究人员对小鼠进行的研究发现，一些肿瘤可以释放一种蛋白质PNMA2，该蛋白质组装成一种类似病毒的结构，从而启动失控的免疫反应可能最终损害脑细胞。研究结果提供了新的见解，可能有助于指导未来的治疗策略。

肿瘤细胞释放类似病毒的蛋白质引发记忆退化的免疫反应

犹他健康大学神经生物学副教授JasonShepherd博士及其同事在《细胞》杂志上发表了一篇题为“PNMA2形成与副肿瘤性神经综合征相关的免疫原性非包膜病毒样衣壳”的论文，报告了他们的发现，其中他们得出结论”，“PNMA2的这些病毒样特性可能是与抗Ma2副肿瘤性疾病相关的一些神经系统症状的基础。”

作者写道：“副肿瘤Ma抗原(PNMA)蛋白与癌症诱发的副肿瘤综合征相关，这些综合征会出现自身免疫反应和神经系统症状。”但为什么PNMA蛋白与这种严重的自身免疫性疾病有关尚不清楚。

症状的迅速升级——可能包括记忆和行为改变、协调性丧失，甚至癫痫发作——是抗Ma2副肿瘤性神经综合征的一个标志，该综合征本身就是一组与癌症相关的神经综合征之一，该综合征发生在较少的患者中。谢泼德进一步解释说，不到万分之一的人患有癌症。这些疾病的具体症状各不相同，但都涉及针对神经系统的快速免疫反应。谢泼德补充道：“这些症状来得很快，而且可能会让人非常虚弱。”

科学家们知道，这种免疫反应通常针对PNMA2蛋白。他们写道：“PNMA1(Ma1)或PNMA2(Ma2)自身抗体水平升高的患者会出现边缘/脑干脑炎和小脑变性。”“这些患者通常患有实体性外周肿瘤，这些肿瘤是副肿瘤性Ma抗原(PNMA)蛋白的潜在来源，PNMA蛋白的抗体可以诊断特定的癌症。”

但目前尚不清楚为什么PNMA2会引起如此强烈的免疫反应，也不知道如何预防它。作者继续说道，“......为什么这些蛋白质与严重的自身免疫性疾病相关仍然是个谜，但考虑到疾病的严重性，了解病理生理学至关重要。”共同作者、犹大大学神经学家、医学博士史黛西·克拉迪(StaceyL.Clardy)补充道：“我们不明白细胞或分子水平上到底发生了什么导致了这种综合征。大多数患者在知道自己患有癌症之前就开始经历这些不寻常的神经系统症状……了解疾病的机制对于开发更好的治疗方法至关重要。”

为了弄清楚PNMA2如何启动免疫反应，该研究的第一作者、犹大健康大学神经生物学研究生研究员JunjieXu使用先进的显微镜检查了该蛋白质的结构。图像显示，多个PNMA2蛋白自发地自组织成12边复合物，与某些病毒的几何蛋白壳惊人相似。研究人员写道：“PNMA2蛋白自组装成病毒样衣壳，并以无包膜衣壳的形式从细胞中释放出来。”“……我们研究了PNMA蛋白的假定病毒样特性是否可以解释它们与副肿瘤性神经系统疾病的关联。”

免疫系统的正常功能之一是攻击病毒，研究人员发现PNMA2的病毒样结构也使其易于成为攻击目标。通过对小鼠的研究，研究小组证明，免疫系统仅在PNMA2蛋白组装成这些病毒样复合物时才攻击它。“……注射PNMA2衣壳的小鼠即使没有佐剂也会产生强烈的自身抗体，”他们写道。注射这些PNMA2衣壳的小鼠在恐惧学习和记忆方面出现了严重缺陷。”相比之下，向小鼠注射无法形成衣壳的突变PNMA2蛋白并不会引起自身抗体产生，“……表明完全组装的衣壳具有免疫原性。”

一旦被激活，免疫系统就不仅仅攻击癌症产生的PNMA2。它还针对正常产生PNMA2的大脑部分，包括涉及记忆、学习和运动的区域。大脑通常具有一定程度的免疫系统保护，但之前的研究表明，癌症会削弱这一屏障，使大脑特别容易受到免疫系统的攻击。

犹他大学亨茨曼癌症研究所综合癌症中心执行主任、犹他大学JonM.和KarenHuntsman癌症研究总统教授NeliUlrich博士说：“这项令人着迷的研究说明了肿瘤细胞如何操纵其环境。”“我们希望这项创新的跨学科研究将对癌症患者和那些经历神经系统症状的人的生活产生积极影响。”

在未来的工作中，研究人员的目标是找出免疫反应的哪个方面导致患者认知能力快速下降——抗体本身、进入大脑的免疫细胞，还是两者的某种组合。研究小组还指出，他们的研究是在小鼠身上进行的，“……我们不确定人类中的PNMA2衣壳是否与抗Ma2副肿瘤综合征患者中观察到的神经功能缺陷有关。”他们进一步指出，“PNMA2衣壳到底如何触发免疫反应将需要进一步深入的研究，并且可能需要开发更多的慢性模型，例如肿瘤植入物，以完全重现人类神经病理学和症状。”

谢泼德指出，了解免疫系统如何导致神经系统症状可能有助于科学家设计有针对性的治疗方法。“如果我们证明PNMA2抗体是真正导致神经系统症状的罪魁祸首，那么您可以设计一种方法来阻止这些抗体进入大脑，或者用某种东西将它们清除作为治疗方法……如果您可以减轻其中一些神经系统症状，这确实会是巨大的。”