研究表明与阿尔茨海默氏症相关的蛋白质斑块比想象的更粘

莱斯大学的科学家正在使用荧光寿命来揭示与阿尔茨海默病相关的肽，疾病控制和预防中心估计到2060年将影响美国近1400万人。

通过使用时间分辨光谱和计算化学的新方法，AngelMartí和他的团队发现了淀粉样蛋白-β聚集体上替代结合位点的实验证据，为开发治疗阿尔茨海默氏症和其他与淀粉样蛋白沉积相关的疾病的新疗法打开了大门.

该研究发表在《化学科学》杂志上。

大脑中的淀粉样斑块沉积是阿尔茨海默病的主要特征。“Amyloid-beta是一种肽，它聚集在患有阿尔茨海默病的人的大脑中，形成这些超分子纳米级纤维或原纤维”，莱斯大学化学、生物工程、材料科学和纳米工程教授兼教务主任Martí说。新兴学者计划。“一旦它们充分生长，这些原纤维就会沉淀并形成我们所说的淀粉样斑块。

他补充说：“了解分子通常如何与amyloid-beta结合特别重要，这不仅对于开发与其聚集体具有更好亲和力的药物，而且对于弄清楚其他参与者是谁导致脑组织毒性也特别重要。”

荧光染料分子与淀粉样蛋白原纤维上的第二个结合位点结合。图片来源：PrabhakarGroup/迈阿密大学)

Martí小组之前通过弄清楚金属染料分子如何能够与原纤维形成的口袋结合，从而确定了淀粉样蛋白沉积物的第一个结合位点。分子在光谱仪下激发时发出荧光或发光的能力表明存在结合位点。

实验室在其最新发现中使用的时间分辨光谱学“是一种观察分子处于激发态的时间的实验技术，”马蒂说。“我们用光激发分子，分子吸收来自光子的能量并进入激发态，一种更有活力的状态。”

这种通电状态是荧光发光的原因。“我们可以测量分子处于激发态的时间，这称为寿命，然后我们使用该信息来评估小分子与淀粉样蛋白-β的结合平衡，”Martí说。

除了第二个结合位点之外，迈阿密大学的实验室和合作者还发现，多种荧光染料预计不会与淀粉样蛋白沉积物结合，但实际上确实如此。

“这些发现使我们能够绘制出淀粉样蛋白-β结合位点图谱，并记录在淀粉样蛋白-β原纤维中形成结合袋所需的氨基酸组成，”Martí说。

时间分辨光谱对染料分子周围的环境很敏感，这一事实使Martí能够推断出第二个结合位点的存在。“当分子在溶液中游离时，由于这种环境，其荧光具有特定的寿命。然而，当分子与淀粉样蛋白纤维结合时，微环境不同，因此荧光寿命也不同，”他解释。“对于与淀粉样蛋白纤维结合的分子，我们观察到两种不同的荧光寿命。

“该分子并没有与淀粉样蛋白-β中的一个独特位点结合，而是与两个不同的位点结合。这非常有趣，因为我们之前的研究只指出了一个结合位点。发生这种情况是因为我们无法看到所有成分我们以前使用的技术，”他补充道。

这一发现促使人们进行了更多的实验。“我们决定不仅使用我们设计的探针，还使用已经在无机光化学领域使用了几十年的其他分子，进一步研究这一问题，”他说。“我们的想法是找到一种阴性对照，一种不会与淀粉样蛋白-β结合的分子。但我们发现，这些我们没想到会与淀粉样蛋白-β结合的分子实际上确实以良好的亲和力与其结合”

Martí表示，这些发现还将影响“许多与其他类型淀粉样蛋白相关的疾病：帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、2型糖尿病、系统性淀粉样变性”的研究。

了解淀粉样蛋白的结合机制也有助于研究非致病性淀粉样蛋白及其在药物开发和材料科学中的潜在应用。

“我们的身体和其他生物体出于不同原因产生的功能性淀粉样蛋白与疾病无关，”马蒂说。“有些生物体会产生具有抗菌作用的淀粉样蛋白。有些生物体会出于结构目的而产生淀粉样蛋白，以创建屏障，而其他生物体则使用淀粉样蛋白进行化学储存。非致病性淀粉样蛋白的研究是一个新兴的科学领域，因此这是我们的发现可以帮助发展的另一条道路。”