伽马刺激研究为阿尔茨海默病的治疗提供了有前景的见解

2016年底，麻省理工学院在《自然》杂志上发表的一项令人惊讶的研究激发了人们的兴趣，即以特定伽玛波段大脑节律频率闪烁的光可能对阿尔茨海默病患者产生有意义的治疗效果。在《内科医学杂志》的一篇新评论论文中，领导这些研究的实验室评估了自那时起全世界越来越多的科学家在数十项临床和实验室台式研究中发现的结果。

大脑节律(也称为大脑“波”或“振荡”)是由脑细胞和电路的同步网络活动产生的，因为它们相互协调以实现感知或认知等大脑功能。较低范围的伽马频率节律，即每秒约40个周期或赫兹(Hz)，对于记忆过程尤其重要，麻省理工学院的研究表明，它们还与细胞和分子水平的特定变化有关。2016年的研究以及此后的许多其他研究已经提供了证据，最初是在动物中，最近是在人类中，证明增强40Hz伽马节律的功率和同步性的各种非侵入性方法有助于减少阿尔茨海默氏病及其后果。

“始于2016年的小鼠光遗传学和视觉刺激已扩展到多种刺激范例、广泛的人类临床研究，取得了有希望的结果，并且正在缩小这种现象背后的机制，”包括Li-在内的作者写道。HueiTsai，麻省理工学院Picower学习与记忆研究所和脑与认知科学系的Picower教授。

尽管研究和方法的数量有所增加，并且数据通常表明有益的临床效果，但该文章的作者也明确警告说，临床证据仍处于初步阶段，旨在辨别该方法如何发挥作用的动物研究具有指导意义，但不是决定性的。

“对这些干预措施的临床潜力的研究仍处于初级阶段，”由麻省理工学院博士后CristinaBlanco-Duque领导的研究人员在介绍该综述时写道。“伽马刺激对阿尔茨海默病有益作用的确切机制尚未完全阐明，但临床前研究已经提供了相关见解。”

初步有希望

作者列出并总结了过去几年发表的16项临床研究的结果。这些采用伽马频率感官刺激(例如，暴露于光、声音、触觉振动或组合);经颅交流电刺激(tACS)，通过头皮电极刺激大脑区域;或经颅磁刺激(TMS)，其中使用磁场在大脑区域感应电流。这些研究的样本量、设计、持续时间以及评估的效果也各不相同。一些使用光的感官研究测试了不同的颜色和不同的精确频率。虽然一些研究表明感觉刺激似乎会影响大脑的多个区域，但tACS和TMS更注重区域性(尽管这些大脑区域仍然与其他区域连接和相互作用)。

作者写道，考虑到这些差异，临床研究综合起来提供了一些参差不齐但令人鼓舞的证据。在涉及阿尔茨海默病患者的临床研究中，感觉刺激已被证明是安全且耐受性良好的。多项感官研究测量了伽玛能量和大脑网络连接性的增加。感官研究还报告了记忆和/或认知以及睡眠的改善。有些已经产生了明显的生理益处，例如在一种情况下减少脑萎缩，在另一种情况下改变免疫系统活动。到目前为止，感官研究尚未表明阿尔茨海默病的标志蛋白、淀粉样蛋白或tau蛋白减少。

迄今为止，使用tACS刺激40Hz节律的临床研究数量最多，样本量从1个到60个不等，而且许多研究都显示出类似的益处。大多数人报告对认知、执行功能和/或记忆有好处(有时取决于受刺激的大脑区域)，有些人评估即使在治疗结束后，好处仍然持续。有些已显示出对tau蛋白和淀粉样蛋白、血流量、神经调节化学活性或免疫活性的影响。最后，对37名患者进行的40Hz刺激临床研究发现，TMS可以改善认知、预防脑萎缩并增强大脑连通性。

“毫无疑问，伽马刺激最重要的测试是它对患者是否安全且有益，”作者写道。“到目前为止，几项关于感觉伽马刺激的小型试验的结果表明，它是安全的，能引起有节律的脑电图大脑反应，并且在AD[阿尔茨海默病]症状和病理学方面存在有希望的迹象。同样，经颅刺激的研究表明，即使在治疗结束后，它也有可能有益于记忆和整体认知功能。”

研究潜在机制

与此同时，数十项研究也显示出对小鼠的显着益处，包括淀粉样蛋白和tau蛋白的减少、脑组织的保存以及记忆力的改善。但动物研究也为研究人员提供了了解伽马刺激可能产生这些影响的细胞和分子机制的窗口。

在麻省理工学院2016年和2019年的原始研究之前，研究人员并未将脑细胞的分子变化归因于大脑节律的变化，但这些研究和其他研究现在表明，它们不仅影响神经元的分子状态，还影响大脑的小胶质细胞免疫细胞星形胶质细胞在调节循环乃至大脑的脉管系统中发挥着关键作用。Tsai实验室目前的一个假设是，感觉伽马刺激可能通过增加脑液循环活动来促进淀粉样蛋白和tau蛋白的清除。

伽马刺激的一个备受争议的方面是它如何影响神经元的电活动以及影响程度。研究表明，抑制性“中间神经元”尤其受到影响，这为了解增加的伽马活性及其生理效应如何传播提供了线索。

作者写道：“该领域已经就伽马刺激如何转化为对细胞和分子水平的有益影响产生了诱人的线索。”

伽玛的未来

作者明确表示需要更明确的临床研究，他们指出目前有15项新的伽马刺激临床研究正在进行中。其中包括CognitoTherapeutics公司进行的3期临床试验，该公司已获得麻省理工学院的技术许可。该研究计划招募数百名参与者。

与此同时，一些最近或新的临床和临床前研究已经开始研究伽马刺激是否适用于阿尔茨海默病以外的神经系统疾病，包括中风或唐氏综合症。例如，在小鼠模型实验中，麻省理工学院的一个团队一直在测试伽马刺激有助于化疗或“化学脑”认知效果的潜力。

“需要更大规模的临床研究来确定伽马刺激的长期益处，”作者总结道。“在动物模型中，重点应该是描绘伽马刺激的机制，并为伽马刺激可能具有的其他应用提供进一步的原理研究证据。”