生命的基础取决于存储在表观基因组、基因组和细胞机器中的信息的复杂相互作用。这被认为是软件和生物硬件。然而，究竟是软件故障还是硬件故障导致老化尚不得而知。1950年代，Szilard和Medawar独立提出，衰老是DNA损伤导致遗传信息丢失的结果。双链DNA断裂(DSB)通常与衰老有关。然而，近年来，突变在衰老中起重要作用的假设受到质疑。

表观遗传信息的丢失加速衰老过程

已知染色质结构和转录网络在发育过程中指定细胞身份，将细胞引导到Waddington景观中的隐喻山谷。细胞必须通过保存表观遗传信息和低香农熵状态来保持其身份，以维持最佳功能。1990年代的酵母研究报告称，与遗传学相比，表观遗传信息的丢失会导致衰老。几乎没有其他研究证实，表观遗传变化不仅是一种生物标志物，而且是酵母衰老的原因。

与衰老相关的表观遗传变化包括DNA甲基化(DNAme)模式、H3K27me3、H3K9me3和H3K9me3的变化。已观察到许多表观遗传变化遵循特定模式。然而，哺乳动物表观基因组发生变化的原因尚不清楚。可以从酵母中获得一些线索，其中DSB是一个重要因子，其修复需要表观遗传调节因子Esa1、Gcn5、Rpd3、Hst1和Sir2。根据“RCM”假说和“衰老信息论”，真核生物的衰老是由于表观遗传信息和转录网络的丢失而发生的，以响应细胞损伤，如碰撞伤害或DSB。

《细胞》杂志上的一项新研究旨在确定表观遗传变化是否是哺乳动物衰老的原因。

关于研究

该研究涉及一个系统，该系统包含I-PpoI(一种来自Physarumpolycephalum的核酸内切酶)基因与他莫昔芬(TAM)调节的突变雌激素受体结构域基因(ERT2)C末端的融合，ERT2是一种TAM调节的Cre重组酶基因(Cre-ERT2)泛素启动子上游和转录loxP-STOP-loxP盒。具有杂合Cre-ERT2和ERT2-I-PpoI的转基因小鼠被称为表观基因组或ICE小鼠的可诱导变化，而Cre、IPpoI和野生型(WT)是阴性对照。

使用小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)细胞和组织样本进行蛋白质印迹分析，而使用基因组DNA进行南方印迹分析。Surveyor测定是通过从基因组DNA中扩增I-PpoI目标区域，然后对MEF进行代谢标记来进行的。之后，对蛋白质合成和DSB进行了量化。使用间接量热法测量呼吸交换率(RER)、二氧化碳产生量(VCO2)、耗氧量(VO2)、动态活动和食物消耗量。

进行单色多重定量PCR，然后评估衰弱指数(FI)。晶状体混浊评分与显微CT扫描、视神经轴突量化、表皮下厚度量化、小鼠皮肤免疫组织化学、脑免疫组织化学以及mtDNA和ATP测量一起进行。此后，进行了多项测试，包括情境恐惧条件反射测试、巴恩斯迷宫测试、跑步机测试、握力测试以及乳酸和走动活动的测量。

步态模式的测量是通过在跑步机上强迫行走来进行的。使用从小鼠分离的肌肉进行毛细管密度、细胞色素氧化酶(COX)染色和电子显微镜检查。对足细胞密度进行量化，然后分析肾小球损伤和壁层上皮细胞向间充质细胞的转变。在此之后，使用5-乙炔基-2'-脱氧尿苷(EdU)染色、成像和显微镜检查肾脏、免疫细胞化学和衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)测定。执行小分子驱动的神经元重编程，然后进行定量实时PCR以转录重复元素并确定28SrDNA的突变频率。

此外，腺相关病毒的产生和转导发生，随后是RNA-seq和视网膜神经节细胞(RGC)分选。还进行了染色质免疫沉淀，然后进行DNA测序(ChIP-seq)、Hi-C、HiChIP测定和全基因组测序。此外，还分析了成纤维细胞、肌肉和血液的表观遗传时钟。最后，进行组蛋白质谱分析。

研究结果

结果表明，在添加TAM后，在ICE细胞的细胞核中检测到HA-I-PpoI，但在对照细胞中未检测到。在ICE细胞中观察到作为DSB标记的丝氨酸139磷酸化H2AX(gH2AX)灶的数量在24小时内达到了4倍的背景。在I-PpoI诱导期间和之后，没有观察到细胞周期概况、衰老、细胞凋亡、突变频率、整体翻译效率或RNA水平的变化。据报道，与Cre对照细胞相比，ICE细胞的年龄大约高1.5倍。

后处理后，ICE细胞比对照组更容易受到DNA损伤剂的影响。后处理细胞中细胞衰老的指标也有所增加。观察到ICE系统会在体内诱导特定的切割，但不会导致突变或立即产生有害影响。此外，在I-PpoI诱导后10个月，观察到ICE小鼠显示出衰老迹象。此外，经过10个月ICE治疗的小鼠的皮肤、大脑、肌肉和肾脏老化迹象非常明显。

此外，据报道表观遗传衰老率比Cre对照小鼠快约50%。在处理过的ICE细胞中观察到较高量的H3K122ac而较低量的H3K56ac和H3K27ac。此外，观察到DSB对同源盒(Hox)发育转录因子基因表达的影响不依赖于DNA断裂的位置。此外，DSB会破坏改变的空间染色质接触。

据报道，后处理的ICE成纤维细胞失去了维持其细胞特性和分化为其他细胞类型的能力。后处理的ICE小鼠中H3K27ac较低的区域富含肌肉组织特征，而H3K27ac较高的区域则富含免疫细胞增强剂。最后，Yamanaka因子Oct4、Sox2、Klf4和Myc(OSKM)被表达以逆转ICE治疗后小鼠的年龄相关变化。

因此，目前的研究表明，DSB会导致表观遗传信息的丢失，进一步加速衰老和与年龄相关的疾病。然而，哺乳动物似乎拥有年轻表观遗传信息的备份副本，可以帮助恢复旧的组织功能。