和日本的研究人员发现了一种新机制，将与年龄相关的软骨组织硬化与抑制一种与长寿相关的关键蛋白质联系起来。1 月 10 日发表在《自然通讯》( Nature Communications ) 上的一项新研究的作者称，这些发现加强了对导致骨关节炎的关节退化机制的理解。

发现骨关节炎背后的新机制可以为新疗法提供信息

在这项研究中，研究人员表明，细胞外基质(包围和支撑身体组织的蛋白质和其他分子网络)的硬化增加导致称为 Klotho (α-Klotho) 的所谓“长寿蛋白”减少在由表观遗传变化引起的膝关节软骨中。这种 Klotho 减少然后损坏了健康软骨中称为软骨细胞的细胞。相反，将老化的软骨细胞暴露于更柔软的细胞外基质可使膝关节软骨恢复到更年轻的状态。

由于细胞外基质的硬化是软骨老化的一个决定性特征，这些发现证明了 Klotho 在骨关节炎形成中的作用，并提供了恢复软骨健康的新的潜在治疗目标。研究人员还指出，他们的结果可能适用于衰老引起的表观遗传因素对全身其他组织造成的损害。

“这项研究增强了我们对骨关节炎发生的机制的理解，并为开发预防这些变化的疗法铺平了道路。这种疗法很重要，因为目前还没有针对骨关节炎的疾病缓解疗法。我们现在能做的最好的事情就是尽量减少疼痛和残疾，”MPT 博士 Fabrisia Ambrosio 说，他是 Spaulding 康复网络 Schoen Adams 研究所大西洋宪章肌肉骨骼恢复发现中心的首任主任，也是该学院的成员哈佛医学院的物理医学和康复。“由于基质硬化是全身老化组织的一个特征，我们预计这些发现也可能对老化研究领域的软骨修复产生影响。”

检查不可逆软骨损伤的根本原因

当关节中的软骨变硬并开始分解，然后损坏下面的骨骼时，就会发生骨关节炎，从而导致疼痛、肿胀和僵硬感。骨关节炎是最常见的关节炎形式，仅在就影响了大约 3250 万人——随着人口老龄化和肥胖趋势的增加，这一比率预计会上升。骨关节炎会严重影响一个人执行日常任务的能力;大约一半患有这种疾病的成年人处于工作年龄，这影响了他们的谋生能力。

目前没有任何治疗方法可以逆转这种软骨硬化和由此产生的损伤。运动、减肥、物理治疗、药物治疗、注射和关节置换手术等治疗旨在减轻疼痛和改善活动能力。关于这种损伤的分子原因以及如何治疗它，仍然有很多未知数。这些未知数与膝关节骨性关节炎尤其密切相关，膝关节骨性关节炎不是单一事件导致软骨损伤，最大的预测风险因素是衰老。

越来越多的研究人员试图更好地了解表观遗传学的作用，或者随着人们年龄的增长，行为和环境的变化如何改变基因的工作方式，以及如何影响全身的组织和疾病过程。

研究人员使用先进的质谱技术，根据性别绘制了膝骨关节炎小鼠一生中结构和蛋白质变化的轨迹。然后，他们将他们的发现与目前对人类膝骨关节炎的理解进行了比较。

研究人员发现，Klotho 大量参与了导致骨关节炎的分子过程。这项工作是先前研究的延伸，表明 Klotho 保护骨骼肌内的线粒体，并在受伤后的骨骼肌再生中发挥关键作用。随着人们年龄的增长，他们的 klotho 水平下降，因此它被称为长寿蛋白。

新的分析表明，当膝关节软骨组织变硬时，编码 Klotho 的基因就会受到抑制。他们在负责软骨形成的年轻和年老软骨细胞模型中验证了这一点，这些细胞被种植在旨在模拟年轻和年老组织硬度的环境中。由于 Klotho 的缺失，年轻的软骨细胞在坚硬的表面上看起来很老，但是当研究人员保护细胞免受环境中的僵硬影响时，他们观察到了软骨细胞的健康状况。

“这些结果提供了一个令人信服的新范例，对于理解与年龄相关的组织硬化与衰老引起的骨关节炎风险之间的联系，该领域非常重要，”高级研究所助理教授 Hirotaka Iijima 博士说和名古屋大学医学研究生院。

有趣的是，他们的分析还显示，随着年龄的增长，雄性小鼠的骨关节炎发病率增加，而雌性小鼠则没有发病，而且它们的软骨组织普遍保存完好。这一意想不到的发现不同于在人类身上观察到的反应，绝经后女性比男性更容易患上严重的膝骨关节炎。这组作者说，这些发现值得进一步研究，并且 Ambrosio 博士的实验室正在进行一个项目，以在分子水平上检查更年期对膝骨关节炎的影响。

未来的研究旨在解决与年龄相关的疾病的治疗差距

有了最新发现，研究人员计划研究是否有方法干预导致骨关节炎的疾病过程，例如通过阻断抑制 Klotho 的通路，即使面对僵硬的细胞外基质环境。他们希望他们的发现可以用于开发治疗骨关节炎和其他由衰老引起的疾病的方法。

“我们有兴趣评估细胞外基质对 Klotho 和其他长寿因子的表观遗传调控是否有助于解释整个系统组织的功能衰退，”Ambrosio 博士说。

除了博士。Ambrosio 和 Iijima，该研究的共同作者包括 Gabrielle Gilmer, BCE, Kai Wang, PhD, Allison C., Bean, MD, PhD, Yuchen He, Hang Lin, PhD, Wan-Yee Tang, PhD, Daniel Lamont, PhD , Chia Tai, MS, Akira Ito, PhD, PT, Jeffrey J Jones, PhD 和 Christopher Evans, PhD.

这项研究得到了日本科学促进会海外研究奖学金的部分资助;上原纪念财团的研究资助;国家老龄化研究所资助 R01AG052978、R01AG061005 和 P2CHD086843;国立卫生研究院国家综合医学研究所，奖励编号 T32GM008208;JSPS KAKENHI 授权号 JP21H03302;日本文部科学省 (MEXT) 赞助的“纳米技术平台项目”中的京都大学纳米技术中心;以及梅奥诊所 (Mayo Clinic) 的 John and Posy Krehbiel 骨科教授职位。