生物医学遗传学研究所和斯图加特系统生物学研究中心的系统生物学家StefanLegewie教授和他的团队将细胞生物学、计算机科学、生物物理学和数学相结合，以发展对细胞内过程的系统理解。

细胞如何做出决定

系统生物学的核心焦点是对复杂生物数据集的整体分析，这有助于我们更好地理解癌症研究等领域的重要问题，例如：细胞如何对其周围环境的变化做出反应，以及如何在此过程中遗传活动受到控制吗?

“我们的主要关注点是信号转导级联，它将信息从细胞膜传递到细胞核，”Legewie总结了他的研究范围。

“之后，我们对加工感兴趣，我指的是核糖核酸(RNA)的修饰。”为了回答这些问题，工作组不仅使用实验，还使用数学建模和人工智能。

了解癌症相关的决策过程

在癌症研究方面，该小组正在研究一种具有肿瘤抑制作用的特定信号通路，即能够阻止肿瘤的生长。描述这一点的一种方法是想象一种名为TGFβ的激素样蛋白质，它附着在细胞表面的受体上。

一旦该信号传输到细胞核，它就会激活抑制细胞生长的基因，但如果信号通路发生变化(例如由于突变)，TGFβ就无法再抑制生长，从而导致细胞过度生长并最终导致癌症。同一信号通路的其他变化可能导致细胞迁移和肿瘤转移。

Legewie研究小组的主要目标是更好地了解TGFβ信号通路中在癌症中发挥作用的决策过程，他们利用细胞群中并非所有细胞都以相同方式行为的事实：有些停止生长，而另一些则迁移或根本不做出任何反应。

“所以，我们所做的，”Leewie解释道，“就是分析大量的单个细胞，并利用它们的异质性来理解潜在的决策原理。”该研究结果是与达姆施塔特大学合作获得的，最近发表在科学杂志《PNAS》上。1.

最终，科学家们正在尝试确定可以逆转肿瘤发展和转移过程的潜在靶标。希望最终能够开发出能够缩小转移肿瘤的药物。

Legewie的第二个研究领域涉及细胞蛋白质合成中信使RNA的加工，已经更接近于在治疗环境中的应用。

这种被称为选择性剪接的加工结果是，人类细胞比酵母细胞或其他低等生物体具有更多的蛋白质变体，这在治疗中变得很重要，例如CAR-T细胞疗法，用于治疗末期白血病，提取患者自身的免疫细胞(T细胞)并重新编程，使其在重新引入体内后攻击白血病细胞。

这种治疗原则上非常有效，但有时白血病细胞根本不响应T细胞，因为T细胞被编程为靶向细胞表面的特定受体。由于基因组突变，这种受体在耐药性白血病细胞中以不同的方式进行加工，从而导致治疗无效。

预测复杂突变的影响

Legewie的团队正在与美因茨和法兰克福的研究小组合作，通过设计一种筛选方法来更好地了解耐药性发展的原理，该方法可用于表征高通量作图过程中的数万个突变。去年发表在《自然通讯》杂志上。2

他们发现，mRNA的处理非常复杂，因为即使是表面蛋白相对较短的遗传片段也会产生大约100个可能产生耐药性的变体。还有许多潜在的突变组合，很难预测它们将如何相互作用。

数学在解释相关数据方面发挥了重要作用：研究小组使用基于系统生物学的各种方法来开发定量模型，准确预测复杂突变对基因转录产物的影响。

Legewie说：“展望未来，我们或许能够利用这些数据来预测患者在治疗开始后是否会产生耐药性。”研究结果还表明CART细胞疗法可以与哪些其他治疗方法相结合，以防止耐药性。