大量测序数据通过不同的变异类型揭示了与自闭症相关的基因，提供了更完整的疾病遗传根源图和异质性新线索。吨对自闭症患者DNA序列的最大分析中的两项通过一系列变异类型发现了与该病症相关的基因。今天发表在《自然遗传学》(NatureGenetics)杂志上的两项研究中的这项工作提供了该病症遗传结构的更全面图景，并暗示了它与其他神经发育病症的不同之处。

各种变异类型的扫描揭示了自闭症相关基因

科学家通常会寻找序列中的新生变异来发现与自闭症相关的基因——这种方法已经产生了大约100个基因。但这些基因的改变往往会对认知和大脑功能产生全面影响，而携带这些基因的人通常只代表自闭症谱系的一部分。

请参阅“三个与自闭症相关的基因会聚在对细胞时间的调整上”

“我认为我们在识别的基因方面存在偏见，”哥伦比亚大学儿科和医学教授WendyChung说，她是其中一项研究的共同领导者。她说，为了更好地了解大脑功能、行为和自闭症的生物学基础，研究人员必须研究整个光谱的遗传变异。

除了新发变异外，其他几种类型——例如遗传变异和被称为拷贝数变异(CNV)的DNA大量复制或缺失——也可能导致自闭症。但样本量不足限制了研究人员通过这些类型的改变检测与疾病密切相关的基因的能力。

这两项新研究来自积累了大量遗传数据的国际合作。一项分析考虑了从头变异和遗传变异，以发现五个新的自闭症相关基因，其中四个与认知障碍的可能性低于五个公认的自闭症相关基因。另一项研究整合了有关DNA中单字母变化、称为插入缺失的小插入或缺失以及CNV的数据，以检测与自闭症和其他神经发育状况相关的373个基因，以及显示自闭症变异加剧的36个基因。

SimonBaron-Cohen实验室的博士后研究员VarunWarrier说，这些研究共同扩展了与神经发育广泛相关的基因列表，研究人员可以利用这些基因来建立以前的工作，旨在揭示基因与特定条件或特征的关系在英国剑桥大学，他没有参与这项研究。

“我们不太清楚这些基因真正与什么有关，”Warrier说，但这项工作指向的差异可能有助于研究人员揭示神经发育条件之间的异质性。

Chung和她的同事分析了超过42,607名自闭症患者及其父母和兄弟姐妹的79,670名基因序列。该团队利用了三个项目(自闭症测序联盟、MSSNG和SimonsSimplexCollection)之前发布的数据，以及通过名为SPARK的在线注册表收集的35,130人的新序列。(与Spectrum一样，SimonsSimplexCollection和SPARK均由SimonsFoundationAutismResearchInitiative资助，Chung也是该机构的临床研究主任。)

研究人员采用了两阶段方法：首先，他们寻找富含从头改变的基因。他们还根据与自闭症相关的现有遗传或功能证据定义了25个基因集，例如在神经元中表达的基因或机器学习工具预测与该病症相关的基因。然后，他们在富含罕见的、遗传性功能丧失变异的基因集中，鉴定出携带变异的基因，这些变异比预期的更频繁地遗传自闭症患者。

总的来说，自闭症与159个基因的新发变异和另外260个基因的罕见遗传变异有关。研究小组发现，已知的自闭症和神经发育相关基因约占归因于新生变异的自闭症几率的70%，而这些基因只能解释罕见遗传变异所赋予的可能性的不到20%。

“这意味着通过罕见的遗传变异来识别新的风险基因具有巨大的价值，”共同领导这项工作的哥伦比亚大学系统生物学副教授YufengShen说。

另一轮统计测试纳入了来自自闭症儿童及其父母的另外8,116个样本，再次在非性染色体上的367个基因中寻找富含新生变异或隐藏在自闭症中过度遗传的改变的基因。该分析还比较了15,780名自闭症患者和236,000名对照组的功能丧失变异率。

该方法发现了60个与自闭症密切相关的基因，包括5个新基因：ITSN1、SCAF1、HNRNPUL2、MARK2和NAV3。此列表中的前三个基因通过多种变异类型与自闭症相关。然而，研究人员报告说，NAV3主要通过罕见的遗传变异与该病症相关联。

研究人员发现，除了MARK2之外，所有新基因都具有适度的影响，并且携带变异的自闭症患者比携带变异的人更不可能出现认知障碍，这些变异由五个公认的自闭症相关基因组成：CHD8,SCN2A,ADNP,FOXP1和SHANK3。研究人员说，影响不大的基因可能与核心自闭症特征的关系比与大脑发育的关系更密切。

尽管评估自闭症患者的认知能力可能具有挑战性，但这项研究是朝着更好地反映病情复杂性迈出的一步，法国巴黎巴斯德研究所遗传学教授ThomasBourgeron说，他没有参与这项研究。将认知障碍考虑在内比仅仅比较自闭症患者和对照组提供了更多的细微差别。“它更精确一些，”他说。

我在另一项研究中，由波士顿麻省总医院基因组医学中心主任MichaelTalkowski共同领导的团队在63,237人的DNA单字母变化和外显子组序列中寻找插入缺失，其中20,627人有自闭症。

他们还使用几年前开发的一种方法来检测外显子组数据中的CNV——来自各种存储库，包括自闭症测序联盟、SimonsSimplexCollection、iPSYCH和SPARK——并使用来自7,165个样本的全基因组序列校准了该方法人们。

总的来说，该方法产生了17,774个罕见的、遗传的和662个新的CNV，跨越三个或更多外显子。该团队使用了一个名为TADA的统计框架，将有关CNV、插入缺失和单字母DNA变化的信息与衡量基因对改变其功能的变异的耐受性的评分相结合。研究人员报告说，该过程揭示了72个与自闭症相关的基因——与之前的一项研究相比，这是一个有意义的增加，该研究发现32个与该病症相关的基因具有相同的统计显着性水平。

另一项分析结合了自闭症患者和来自DecipheringDevelopmentalDisorders研究的91,605人的序列(其中31,058人有发育障碍)，检测到373个与神经发育相关的基因。在自闭症患者和其他发育障碍患者中发现的基因重叠，两组中70%到90%的基因都被突出显示。

通过可能影响基因功能的从头突变评估与这两种情况相关的464个基因之间的变异，揭示了36个基因在自闭症患者中比在其他发育条件下的人中具有更多变异。另外82个基因在有发育障碍的人群中更常发生改变。

Talkowski说，这些结果提供了一些可能导致自闭症与其他发育条件的基因的一瞥。根据对发育中大脑的单细胞基因表达数据的分析，与其他发育条件相关的基因表达在早期神经发育细胞类型中得到丰富。相比之下，主要与自闭症相关的基因主要在成熟的神经元中表达。

Warrier说，这些发现很有趣，但患有其他发育状况的儿童可能患有未确诊或同时患有自闭症，反之亦然。“这些不是无懈可击的隔间，”他说，更好地描述每个群体中的人可能有助于将基因与不同的特征联系起来，这是该领域的一个持续挑战。

Talkowski也指出，这两个条件很难理清。他说，随着研究的继续，哪些基因与自闭症和其他神经发育疾病有关可能会发生变化。尽管如此，随着越来越多的数据可用，该研究提供了一个框架，可以更好地理解基因和变异类别如何促成不同的神经发育状况和特征。