微小的DNA环是癌症的关键驱动因素

微小的DNA环包含与癌症相关的致癌基因和促进癌症发展的免疫调节基因。斯坦福医学领导的团队说，它们出现在从癌前病变到癌症的转变过程中。

根据斯坦福大学医学研究人员领导的一项国际研究，违背公认遗传学规律的微小DNA环是癌症形成的关键驱动因素。

称为染色体外DNA或ecDNA的圆圈通常含有称为致癌基因的癌症相关基因。因为它们可以大量存在于细胞中，所以它们会发出超强的生长信号，可以覆盖细胞的自然编程。研究人员发现它们还含有可能抑制免疫系统对新生癌症反应的基因。

先前的研究表明，在人类癌症中广泛存在但在健康细胞中很少发现的圆圈主要出现在晚期肿瘤中，因为异常细胞越来越多地破坏了在每次细胞分裂之前复制其DNA所需的复杂步骤。

但这项新研究表明，即使在癌前细胞中也能找到不倒翁圆圈——它们的存在会启动癌变。研究人员认为，阻止它们的形成，或阻止它们对携带它们的细胞的影响，可能会阻止癌症的发展。

“这项研究对我们理解ecDNA在肿瘤发展中的作用具有深远的意义，”病理学教授PaulMischel医学博士说。“它显示了ecDNA作为癌症基本过程的力量和多样性。它对使患者处于危险之中的癌前病变的早期诊断具有重要意义，并突出了随着治疗方法的发展进行早期干预的潜力。”

米歇尔是该研究的六位资深作者之一，该研究发表在《自然》杂志上。HowardChang，医学博士，哲学博士，弗吉尼亚大学遗传学教授和DKLudwig癌症研究教授，也是资深作者。

其他资深作者包括来自西雅图FredHutchison癌症中心的资深科学家ThomasPaulson博士;儿科助理教授吴思涵，博士，德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所助理教授;加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程教授VineetBafna博士;剑桥大学癌症预防教授兼早期癌症研究所所长RebeccaFitzgerald医学博士。

“癌前细胞中含有ecDNA的人患癌症的可能性是其他人的20到30倍，”Chang说。

“这是一个巨大的增长，这意味着我们真的需要关注这一点。因为我们还发现一些ecDNA携带影响免疫系统的基因，这表明它们也可能促进早期免疫逃逸。”

一个伟大的挑战

破译ecDNA在癌症中的作用是2022年美国国家癌症研究所和英国癌症研究所授予的四项癌症大挑战之一。发起这项大挑战计划是为了汇集来自世界各地的研究人员，以解决对任何一个团队来说都过于艰巨的复杂研究课题.

Mischel获得了2500万美元的奖励，用于领导一个国际研究团队更多地了解这些圈子。但首先，他们不得不放弃一些指导该领域近200年的关键遗传原则。

Mischel说：“当我们思考肿瘤如何在患者体内演变以及对治疗的反应时，我们会想到查尔斯·达尔文提出的生命之树的分支。”

“这个想法是如此强大，以至于研究人员经常对肿瘤多个部分的DNA进行测序，并绘制这些树来了解它的进化。如果树干及其所有分支都存在突变，我们假设它是肿瘤形成的关键驱动事件;如果它只存在于某些分支，我们假设它发生在肿瘤发展的后期，可能不是药物开发的好目标。”

但这些假设取决于这样一种观点，即肿瘤的所有DNA都整齐地包含在染色体上，每次癌细胞分裂时，染色体在子细胞中平均分配——确保每个新细胞获得一个，而且只有一个，每条染色体的拷贝。

相比之下，微小的ecDNA环在分裂的细胞中旋转，就像浴缸排水管周围的气泡一样，并在新的子细胞之间随意分配。一个人可能会得到几乎所有的圈子;另一个，几乎没有。随着世代的积累，达尔文所青睐的进化树开始变得非常奇怪，带有ecDNA的细胞散布在树枝之间，就像随意悬挂的圣诞灯饰。

“一些研究人员已经研究了进化树并决定，因为你在这里看到它，而不是在那里，所以ecDNA的形成一定是一个晚期事件，在考虑治疗时可能并不重要，”Mischel说。“我们的团队认为这种解释是错误的。”

查明原因

为了弄清楚这些小圆圈的底部，米歇尔、张和他们的合作者转向了癌症发展的一个具体例子——患有巴雷特食管病症的人，这种病症发生在食管下部的细胞被酸破坏时反流并变得更像肠道内壁细胞，而不是健康的食道组织。

这些人中约有1%患上食管癌，治疗难度大，死亡率高。由于结果很差，患有巴雷特食管的人通常会接受异常组织的内窥镜检查和活组织检查。由于这些频繁的活检，研究人员能够获得在癌症发生前后收集的组织样本。

研究人员评估了ecDNA的普遍性，并确定了它们携带的基因，这些活检来自近300名在剑桥大学或西雅图FredHutchison癌症中心接受治疗的Barrett食管或食管癌患者，在癌症发展过程中对个体患者进行了研究.

他们发现，在早期食管癌和晚期食管癌中，ecDNA的患病率从24%增加到43%，表明在癌症进展过程中不断形成DNA环。更能说明问题的是，他们发现33%患有巴雷特食管并发展为食管癌的人的癌前细胞中有ecDNA。

相比之下，40名未患癌症的人中只有1人的细胞带有ecDNA，并且该人因其他原因去世。

“结论非常显着，”米歇尔说。“我们看到ecDNA可以在这些癌前细胞中产生，如果它存在，患者就会患上癌症。我们还看到随着癌症的进展，ecDNA不断形成，表明它有利于癌症的生长。最后，我们发现ecDNA除了癌基因外，还可以包含免疫调节基因。”

“如果一个基因携带在ecDNA上，它很可能对癌症很重要，”Chang说。“这些圈子不仅为我们提供了癌症诊断和药物开发的新目标;他们还告诉我们什么对肿瘤生长很重要。”

接下来要看什么

研究人员正计划探索更多关于ecDNA如何在癌细胞中产生以及它们如何协同工作以制造驱动癌细胞生长的蛋白质的信息。

他们发现带有ecDNA的癌症也可能在一种叫做p53的蛋白质中发生突变。p53有时被称为“基因组的守护者”，它会暂时停止细胞周期，让细胞在开始分裂之前修复DNA的损伤或突变。

“我们想更多地了解ecDNA在癌前病变中的情况及其带来的风险，”Mischel说。

“我们还想知道我们是否可以阻止它的形成或活动;如何提高我们检测它们存在的能力;它们如何影响免疫系统;以及是否有新的、新颖的疗法的机会。还有很多东西需要学习，我们的团队很高兴能够解决所有这些问题。但我们可以肯定的是，这些微小的DNA环在癌症中起着非常重要的作用。”