晚期实体瘤患者的利鲁唑和索拉非尼I期试验

一篇新的研究论文发表在2023 年 4 月 10 日的 Oncotarget 第 14 卷上，题为“利鲁唑和索拉非尼在晚期实体瘤患者中的 I 期试验：CTEP #8850。”

代谢型谷氨酸受体 1 (GRM1) 的过度表达与多种癌症的发病机制有关。利鲁唑是一种谷氨酸释放抑制剂，在临床前模型中与多激酶抑制剂索拉非尼联合显示出协同抗肿瘤活性。

在新的 I 期试验中，研究人员Kristen R. Spencer、Daniella E. Portal、Joseph Aisner、Mark N. Stein、Jyoti Malhotra、Weichung Shih、Nancy Chan、Ann W. Silk、Shridar Ganesan、Susan Goodin、Murugesan Gounder、Hongxia来自罗格斯大学、Dana-Farber 癌症研究所和纽约大学朗格健康中心Perlmutter 癌症中心的 Lin、Jiadong Li、Robert Cerchio、Christina Marinaro、Suzie Chen和Janice M. Mehnert确定了毒性特征、剂量限制毒性、最大耐受性利鲁唑联合索拉非尼在晚期癌症患者中的剂量 (MTD)、药代动力学和药效学特性。

“利鲁唑通过谷氨酸释放的拮抗作用作为 GRM1 信号的抑制剂，而索拉非尼是一种多激酶抑制剂，通过抑制 RAF1、ARAF 和较小程度的 BRAF，以及靶向 MAPK 和 PI3K/AKT 通路。一组酪氨酸激酶，包括 VEGFR。我们的第一阶段研究确定了这种组合的耐受剂量，并研究了它的生物学效应。”

使用 3+3 剂量递增设计招募难治性实体瘤患者。利鲁唑以 100 mg PO BID 与索拉非尼联合给药，从每天 200 mg PO 开始，并在 28 天的周期内以每个水平 200 mg 的增量递增。每 2 个周期进行一次重新分期评估。总共有 35 名患者参加了 4 个剂量水平。

MTD 在剂量水平 3 下宣布(利鲁唑：100 mg PO BID;索拉非尼：400 mg AM/200 mg PM)。药代动力学分析没有揭示药物相互作用的明确证据。肿瘤组织分析中 ERK 和 AKT 的磷酸化形式持续减少，伴随着 GRM1 表达的减少和促凋亡 BIM 的增加表明该组合的目标参与。最佳反应包括 1 名 (2.9%) 患有 KANK4-RAF1 融合的胰腺腺泡细胞癌患者的部分反应，以及 11 名 (36%) 患者的稳定疾病。

“利鲁唑和索拉非尼的联合治疗对晚期实体瘤患者是安全且可耐受的。RAF1 融合患者的部分反应表明，可能需要在基因组选择的队列中进行进一步探索。”