确定了骨髓衰竭综合征的可能治疗策略

骨髓是骨骼内部的海绵状组织，负责制造红细胞、白细胞和血小板。骨髓衰竭综合征会增加发生危险感染、贫血的风险，并增加患血癌的风险。

圣路易斯华盛顿大学医学院领导的研究确定了一种可能的治疗策略，用于治疗一种罕见的骨髓衰竭综合征，这种综合征被称为中性粒细胞减少症皮肤异色症。这项工作也可能对治疗具有类似潜在功能障碍的其他骨髓衰竭综合征有影响。

该研究发表在 3 月 3 日的《科学》杂志上。

伴有中性粒细胞减少症的皮肤异色症是由称为USB1的基因突变引起的 。尽管知道导致这种疾病的遗传错误，但这种错误导致骨髓衰竭的具体细节长期以来一直是个谜。当骨髓衰竭时，身体无法制造健康的红细胞、白细胞和血小板。患有这些类型疾病的人感染的风险增加，并且容易患上皮肤癌和血癌。

“没有治愈中性粒细胞减少症的异色皮肤病的方法，”共同资深作者 、医学副教授Luis Batista 博士说。“患者死于感染并发症的风险很高，科学家们不知道为什么这种基因突变会导致骨髓衰竭。在这项新研究中，我们发现了一种酶的新作用，它为未来的临床试验打开了大门。有阻断这种酶的研究药物，因此我们希望治疗这些患者的临床医生可能会发现这是一种有前途的策略。”

包括科罗拉多大学博尔德分校的共同资深作者 Roy Parker 博士在内的研究人员在研究被设计用于模拟这种综合征的人类胚胎干细胞时，发现了一个名为 microRNA 的分子的加工问题。处理问题导致特定的 microRNA 分子分解得比它们应该的更快。没有足够水平的这些 microRNA，干细胞就不能发育成正常的血细胞。

“我们的研究表明，正常的 USB1 会切断这些 microRNA 的长尾，从而稳定它们的结构，让它们有时间完成它们形成血液制品的工作，”第一作者、巴蒂斯塔实验室的博士后研究员 Hochang Jeong 博士说。“当 USB1 在这种疾病中发生突变时，这些 microRNA 尾巴比它们应该的长得多。我们知道，拥有较长的尾巴会使 microRNA 和其他类别的 RNA 分子更容易成为降解目标。我们了解到，在长尾巴的酶和切掉尾巴的酶之间应该存在一种平衡。”

虽然目前还没有一种已知的方法来恢复正确去除尾巴的能力，但已经存在可以阻断负责放置尾巴的酶的研究药物。在这种疾病中阻断这种酶可能会恢复尾巴添加和减去之间的平衡。

负责添加尾巴的酶称为 PAPD5 和 PAPD7，并且已经在其他疾病(包括乙型肝炎)的人体临床试验中研究了这些酶的抑制剂。在这项研究中，研究人员使用了一种名为 RG7834 的 PAPD5 抑制剂。防止添加长尾稳定了 microRNA 的结构，增加了它们的水平并恢复了这些干细胞的正常血细胞形成。研究人员正在与行业合作伙伴合作开发新的 PAPD5 和 PAPD7 抑制剂，专门用于治疗这种疾病和类似疾病。

“我们正在与不同的公司合作，开发更好、更具体的 PAPD5 抑制剂来治疗这种罕见的综合症，”巴蒂斯塔说。“在我的实验室，我们是罕见病研究的大力倡导者。结合起来，罕见病一点也不罕见，这些患者值得我们关注。PAPD5 抑制有望成为其他骨髓衰竭综合征的潜在治疗方法。”