StJude科学家捕获了能够在纤毛中运输的细胞列车

圣裘德儿童研究医院的科学家们解决了纤毛中主要蛋白质复合物的 3D 结构，这是细胞上发现的信号附属物。该结构以迄今为止最高分辨率捕获。这项工作为研究已知涉及纤毛但难以调查的大脑、肾脏、骨骼和眼睛疾病奠定了基础。该研究结果发表在今天的 《细胞研究》杂志上。

纤毛是在几乎所有控制许多信号过程的哺乳动物细胞上发现的毛发状突起。纤毛是一种细管，缺乏合成细胞信号所需蛋白质的机制。因此，纤毛内部的信号分子必须从细胞的其他区域转移过来。鞭毛内运输复合物，称为 IFT-A 和 IFT-B，充当将蛋白质带入和带出纤毛的列车。

十多年来，科学家们一直试图了解 IFT-A 和 -B 复合物的结构。St. Jude 的科学家将 IFT-A 的结构确定为大约 3-4 埃的整体分辨率，这使我们能够以近原子的细节可视化这些复合物。

“既然我们有了这种纤毛复合体的高分辨率结构，我们就可以绘制已知会导致疾病的突变图，然后设计临床干预措施，”圣裘德 结构生物学系的共同通讯作者 Ji Sun 博士 说. “我们可以在原子水平上分辨出这些序列如何相互组装以在纤毛中形成非常优雅的结构。我们还可以利用这些知识来了解疾病突变如何破坏这种结构。”

他们的工作揭示了新的细节，这些细节在以前的尝试中从未清晰到足以理解。例如，他们揭示了 IFT-A 中以前未知的锌结合位点。锌结合位点对一种叫做锌指的蛋白质结构域很重要。锌指对于某些蛋白质-蛋白质相互作用至关重要，这解释了火车复合体中一些鲜为人知的联系。

“看到锌指非常令人兴奋，因为没有人看到甚至预测过 IFT-A 中的锌结合位点，”Sun 说。“我们的研究能够自信地揭示这一点。我们可以说，'嘿，这里有锌，它对蛋白质-蛋白质相互作用很重要，这也可能促进火车组装。如果没有我们的高分辨率结构信息，我们永远无法弄清楚这一点。”

乘坐分子票

火车虽然重要，但只是故事的一部分。科学家们能够解析与 Tubby 相关蛋白 3 (TULP3) 复合的 IFT-A 结构。

“要坐火车，你需要一张票。TULP3是上IFT-A列车的车票，”孙说。“然后 TULP3 可以识别不同的可接受的货物在火车上运输。所以，当你有分子货物可以持有这张票时，它就可以乘坐火车。如果你破坏了这种 TULP3 相互作用，那么你就不能再运输某些货物，因为它们缺少有效的分子票。”

找到复合物中 TULP3 和 IFT-A 的 3D 结构是一项重大成就，它将深入了解信号分子如何进出纤毛，以及两者之间界面的破坏如何导致疾病。

以高分辨率了解纤毛疾病

纤毛是许多物种的重要细胞器。这种跨物种的高度保护告诉科学家，纤毛很重要。纤毛蛋白的许多突变与不同组织的疾病有关。然而，如果没有结构，就很难合理化蛋白质的变化如何导致疾病。因此，近十年来，科学家们进行了多次尝试，试图解决睫状体成分的结构问题。St. Jude 小组使用称为单粒子电子低温显微镜 (cryo-EM) 的方法成功地以高分辨率生成了 IFT-A 结构。

“为了看到这些复合体，该领域已经等待了很长时间，”孙说。“IFT-A 是六种蛋白质的复合物。我们知道 IFT-A 突变会影响骨骼发育，尤其是肋骨，但也会影响视网膜等结构。这种复合体中的突变会导致许多发育疾病。”

IFT-A 和 TULP3 复合物的高分辨率结构相结合，现在可以作为研究许多涉及纤毛的发育性疾病的基础，并有助于指导创建减轻或治愈这些疾病的新方法。