合成区室阻止病原体共享抗生素抗性基因

杜克大学的生物医学工程师展示了一种新的合成方法来控制细胞生化过程。细胞不是通过传统的“锁和钥匙”机制创造直接与细胞机器相互作用的颗粒或结构，而是被引导构建物理停止或鼓励生物分子功能的隔室。

研究人员证明，他们的方法可以影响两个细胞过程，一个负责在细菌中传播遗传指令，另一个负责调节哺乳动物细胞中的蛋白质回路。这些结果对于制定了解和对抗疾病的新策略或阻止抗生素耐药病原体的传播可能是无价的。

研究结果于6月<>日在线发表在《自然化学生物学》杂志上。

“活细胞就像一锅浓汤面条，细胞中生物分子的密度有时被描述为将地球上的每个人都放入大盐湖，”在Ashutosh Chilkoti实验室工作的博士后研究员Yifan Dai说，Alan L. Kaganov生物医学工程杰出教授和Lingchong You实验室， 杜克大学生物医学工程杰出教授James L. Meriam。

“琥珀的形成有时会锁定和保存动物数千年，因为与周围环境相比，琥珀具有独特的材料特性，”戴说。“科学家们认为，也许细胞可以用信息做同样的事情。

生物微机械通常依赖于所谓的“锁定和钥匙”机制，其中蛋白质，遗传链或其他生物分子的形状和大小恰到好处，可以与其靶标结构相互作用。因为这些是最容易和最明显的研究和重建过程，几乎所有的生物医学研究都集中在其庞大而复杂的机器网络上。

但是，由于细胞中充斥着这种生物分子机制，并且它们需要控制活动以响应其一生中的不同需求，科学家们长期以来一直怀疑它们必须有上下调整活动的方法。但直到2009年，研究人员才发现了一种这样的方法的机制，称为相分离介导的生物凝聚物。

生物凝聚物是细胞可以构建的小隔室，用于分离或捕获某些蛋白质和分子，阻碍或促进其活性。研究人员刚刚开始了解冷凝水的工作原理以及它们的用途。创建一个可以告诉细胞创建这些生物分子笼子的合成版本的平台是朝着这两个目标迈出的一大步。

“对我来说，最引人注目的是过去研究中出现的规则的有效性，这些规则指导这些凝聚物物理特性的合理工程，尽管与细胞内环境相关的许多混杂因素，但这些凝聚物反过来又在活细胞中有效工作，”Lingchong You说。

在这篇论文中，Dai，Chilkoti，You和他们来自Rohit V. Pappu实验室的同事，Gene K. Beare生物医学工程杰出教授和圣路易斯华盛顿大学生物分子凝聚物中心主任，展示了一组合成遗传指令的创建，该指令导致细胞产生不同类型的冷凝物，这些凝聚物捕获各种生物分子过程。在一个例子中，他们构建冷凝物，阻止称为质粒的小包DNA在称为水平基因转移的过程中在细菌之间传播。这个过程是病原体用来传播对抗生素的耐药性的主要方法之一，阻止它发生可能是对抗“超级细菌”的产生和扩散的关键一步。

研究人员还表明，他们可以使用这种方法来控制大肠杆菌中DNA转录为RNA，通过将不同的因子结合在一起来有效地放大特定基因的表达。他们进一步证明了这种调节哺乳动物细胞中蛋白质回路的方法。调节特定基因的活性和蛋白质活性可能是对抗多种疾病，特别是遗传疾病的有用方法。

“这篇论文表明，作为生物医学工程师，我们可以从头开始设计新的分子部件，说服细胞制造它们，并将这些部件组装在细胞内以制造新机器，”Chilkoti说。“然后可以在细胞内打开这些合成冷凝物，以控制细胞的功能。这篇论文是一个新兴领域的一部分，它将使我们能够以新的和令人兴奋的方式重新编程生活。

这项研究得到了空军科学研究办公室(FA9550-20-1-0241)和国立卫生研究院(MIRA R35GM127042和R01EB031869)的支持。